蒋百里与蔡锷同庚，同为秀才，在日本留学期间一同在日本陆军士官学校学习军事。两人志同道合，一见如故，遂结成生死之交。蔡锷是维新派领军人物，梁启超的弟子，那时梁启超在日本避难，由蔡锷介绍，蒋百里结识梁启超并拜他为师。梁启超对蒋百里的文学才能分外赞赏。
1902年，中国留日学生已达3000人左右，大多思想激进，倾向革命。同年，蒋百里当选为中国留日学生大会干事，并组织“浙江同乡会”，又于1903年2月创办大型综合性、知识性杂志《浙江潮》。该杂志32开本，月刊，每期约8万字，行销国内，鲁迅先生积极支持《浙江潮》，每期都寄回国内让亲友阅读，他的第一批作品《斯巴达之魂》等，即发表于《浙江潮》。身系上海狱中的章太炎先生的诗文也在该刊登载，《狱中赠邹容》一诗万人争诵。
蒋百里为《浙江潮》所写的发刊词，情文并茂，传诵一时。他又以飞生、余一等笔名，发表《国魂篇》、《民族主义论》等长篇论文连载，鼓吹民主革命，提倡民族精神。立论独到，条理清晰，文辞流畅，感情奔放，颇类梁启超文笔；而他倾向革命，又不同于梁启超的改良主义，颇受读者注意。
蒋百里一向视梁启超为恩师，执礼甚恭，但在革命与改良问题上，却从不含糊，敢于同恩师公开论战。1902年，梁启超在日本横滨创办《新民丛报》，宣扬“立宪”，尤重“新民”，指出：“欲维新吾国，当先维新吾民，中国所以不振，由于国民公德缺乏，智慧不开……。”接着他又写出了《新民说》、《新民广义》等文章，加以系统地阐述发挥，改良主义论调泛滥一时，迷惑了不少人。蒋百里立即用笔名“飞生”，撰写《近时二大学说之评论》，刊于《浙江潮》，尖锐指出：“《新民说》不免有倒果为因之弊，而《立宪说》则直所谓隔靴搔痒者也。”此文连载两期。刚刊出上半篇，即引起梁启超的高度重视，马上回应，写了《答飞生》一文，刊于《新民丛报》，进行辩解。这场论战，实际上是后来章太炎与梁启超那场大论战的前奏。同好问蒋百里：“梁任公是你的恩师，你怎么同他公开论战？不怕损害师生情谊吗？”蒋百里直言相告：“吾爱吾师，但我更爱真理！”
1919年五四运动爆发时，蒋百里正与梁启超等一起去欧洲考察。次年春回国，正值国内提倡新文化，一时如风起云涌。梁启超深感于欧洲的文艺复兴，决心放弃政治生涯，全力从事新文化运动，蒋百里积极参与，成了梁氏最得力的助手，号称“智囊”。他不仅出主意，更著书立说，成为新文化运动的战将。
1920年9月，蒋百里主编的《改造》杂志发刊，销路日增，成为当时仅次于陈独秀主编的《新青年》的有数几家全国性刊物之一。蒋百里每期至少有一篇文章发表。其时，“省自治说”颇为流行，以对抗北洋政府的中央集权。蒋百里陆续写了《同一湖谈自治》、《联省自治制辨感》等篇。公众对社会主义颇感兴趣，《改造》每期都有文论及，蒋百里也写了《我的社会主义讨论》、《社会主义怎样宣传？》等文章，更加引起梁启超、陈独秀等的关注。
蒋百里醉心研究文学。1920年，他从海外归来，写了一本《欧洲文艺复兴史》，于文艺复兴时期精神，体会很深。他在“导言”中指出：“文艺复兴，实为人类精神界之春雷。一震之下，万卉齐开。……综合其繁变纷纭之结果，则有二事可以扼其纲；一曰人之发见；二曰世界之发见。”梁启超评论此书为“极有价值之作，述而有创作精神”。蒋百里撰写的《欧洲文艺复兴史》是我国人士所撰有关文艺复兴的第一本著作。1921年问世后，14个月内出了三版。当时正值五四运动之后，“民主、科学”两大旗帜深入人心。蒋百里在文中提出的“人之发见，世界之发见”两点，正是“民主、科学”的生动注脚，符合于时代精神。《欧洲文艺复兴史》约5万言，由梁启超作序。梁下笔不能自制，一篇序言竟也写了5万字，与原书字数相等。他又觉“天下固无此序体”，只好另作短序，而将此长序取名《清代学术概论》，单独出版，反过来请蒋百里为该书作了序言。这一文坛趣事虽不能说是绝后，却属空前未有。
笔伐日寇 奇文共赏
蒋百里倾注了大量心血的《共学社丛书》，从1920年9月到1935年7月，15年间，共出丛书16套、86种，是旧中国规模最大的学术文化丛书之一。当时进步作家瞿秋白、耿济之、郑振铎等翻译了许多俄罗斯文学名著，都在蒋百里的帮助下，收入《俄罗斯文学丛书》，由“共学社”出版。
蒋百里在文史方面亦有建树，写过《宋之外交》、《东方文化史与哲学史》、《主权阶级与辅助阶级》等，颇有独到见地。他在抗战初期写了许多文章，其中最出色的当推《日本人－－一个外国人的研究》，这篇剖析日本形势的杰作，极大地激励了四万万同胞的抗日斗志。
抗战初期，国民党节节败退，形势万分危急。蒋百里在1937年秋冬撰写了《日本人－－一个外国人的研究》一文，断言日本黄金时代已经过去，文章结语写道：“胜也罢，败也罢，就是不要同他（日寇）讲和。”次年8月修改定稿，在汉口交《大公报》连载，轰动一时。该报发行量日增万份，供不应求，有些读者甚至天亮前就在报馆发行部的门前排队，等购当天报纸。后方重庆、桂林和香港等地报纸纷纷转载，读者纷纷猜测。有人说是郭沫若写的，有人说出自“文胆”陈布雷之手，又有人说郭、陈两人虽是大手笔，似又无此亲切笔意。最后一笔刊出，文章末尾呈现“蒋方震于汉口”6字，人们才恍然大悟。熟识蒋百里的人，拍着他的肩膀说：“百里先生，你真会开玩笑，大名隐至今日才出现。”不认识蒋百里的人则说：“果然名不虚传，不愧是抗战文坛健将。”此文当时被誉为战胜日本军国主义的“纸弹”。黄炎培写诗赞曰：“……一个中国人，来写一篇日本人，留此最后结晶文字，有光芒使敌胆为寒。”
1938年，蒋百里病逝。许多名人写挽联挽诗哀悼。章士钊《挽百里》诗云：“文节先生宜水东，千年又致蒋山佣。谈兵稍带儒酸气，入世偏留狷介风。名近士元身得老，论同景略遇终穷。知君最是梁夫子，苦忆端州笑语融。”