细胞决定生长，经过了长期和复杂的思考。一个静止的细胞一定会收到并处理一大堆生长刺激信号，其中最重要的是生长因子传递的信号，然后，细胞要对这些信号的强度和数目是否足以使它步入积极生长阶段作出评估。此外，通过细胞表面的某些特定受体，邻近细胞也有可能向它传递生长抑制信号。生长抑制信号对于最终决定是否启动繁殖、打破平静也有重要分量。
决策离不开细胞内部的复杂的信号处理机制。可以用一个由继电器、电阻、晶体管和电容器构成的电路系统来打比方。电路系统的每个部件都是一个逻辑装置，从其他部件那里接收信号，处理、解释信号，然后再传递给另一个部件。
电路中的元器件采取的是非此即彼的做法。如果它接收到的输入信号足够多，它会向另一个部件输出信号。如果它未能收到足量信号，它就保持沉默。它要么完全接通、要么彻底切断。如其不然，信号处理部件的运作可能采取下述类似的方法：输入信号流愈大，它也会相应地释放出愈大的输出信号。计算机就是由这种简单部件经过适当排列后构成的，具有巨大的信息处理能力。
活细胞的信息处理部件是蛋白质，而不是二氧化硅和电容器。相对高科技的元器件，蛋白质也能处理复杂的信息。用生化学家的行话，这些蛋白质有“信号转导”的能耐，它们接收信号、过滤和放大信号，然后将它传送给其他部件。
这些系统部件通常排列成一直线，就像排成一列传递水桶的分子救火队员。打头的蛋白质将信号传给队伍中的下一个蛋白质，后者再依次传递下去。生化学家把这个命令链称作“信号级联”。细胞信号级联中打头的蛋白质是生长因子受体。当这些受体与生长因子结合被激活时，它们激发的反应链深入细胞内部，将信号传递到细胞的心脏和大脑——细胞核。
正常ras原癌基因制造的蛋白质是阐明信号转导的一个很好的例子。 它坐落在细胞外围，在细胞膜内壁耐心地等候来自邻近生长因子受体的敦促。当型号相合的因子同受体结合后，受体会把信号穿过细胞膜传入细胞内部或者说是细胞质。在细胞质中，一部分受体释放出生长刺激信号，通过中间媒介直抵ras蛋白质。ras蛋白质被激活后， 将信号再传给信号级联中排在后一位的蛋白质。后者是一种由raf原癌基因制造的蛋白质。 正常src原癌基因制造的蛋白质也是这般行事，以一条长而复杂的信号链连锁传递信号。
正常细胞信号级联中的原癌基因蛋白质，为我们搞清癌基因蛋白质在癌症形成中的作用机制提供了线索。这些蛋白质，不论正常的还是癌变的，都跨坐在细胞信号处理的主要通道上。凭借这种进可攻退可守的战略位置，它们随时准备影响细胞的行为。
生长刺激信号透过细胞质进入细胞核后，它们影响到基因表达的调控机制。特别是这些信号鼓励细胞读取的许多基因，使细胞能够制造当时数量匮乏的蛋白质。这些新蛋白质在细胞内兴风作浪；它们左冲右突，准备把细胞从静止状态变成积极生长。
尽管癌症研究人员在发现这些信号级联的过程中也作了贡献，但是，很多信息来源于其他渠道，尤其是对单细胞生物——普通的发面酵母菌——生长控制基因的研究，还有对其他一些果蝇眼睛和一种小蚯蚓外阴发育的基因的研究。在所有癌症研究的故事中，反复出现这样一种情况：某些巨大进步的来源出人意料，来自于和癌症问题毫不相干的研究工作。此处，人体生长信号级联的发现，得益于信号级联的远祖。在一切动物的细胞中，信号级联都非常相似，在酵母菌中，信号级联清晰可辨。
人类的祖先和果蝇的祖先是在6亿年前分道扬镖的。 也许在10亿年前人类和发面酵母菌共有一个祖先。某个远祖一旦演化获得了该信号机制，后者就成为细胞中永恒不变的一部分，直接影响着细胞的生存，特别是细胞调控繁衍和分化的能力。
这种稳定性给研究人员带来很多好处：由于人体细胞中的信号系统难于操作，研究人员转向简单一点的生物体，试图揭示地球上生命构成的基本事实。下一章将讲到，在癌细胞中，源自远祖的这种信号系统出了故障。实际上，人体癌细胞中的这种信号处理变化，相对一脉相传10亿年的宏大主题，只是一些细微的变异。
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第十一章 大厦将倾：颠覆正常生长控制
过去10年中，人们设法拼凑出了完整的细胞信号系统图。系统的轮廓是解开细胞生长失控、导致人类癌症的钥匙。它还使我们把失控生长和某些特定基因的活动联系了起来。原癌基因和癌基因勾画了系统的蓝图，指引着元器件——一信号转导蛋白质的行动。遗传蓝图完好无损时，整个信号系统运作流畅，细胞作出的生长和休眠的决定也准确无误。但是，如果当突变损及该蓝图时，系统的某些部件会发生故障，扰乱整个决策程序。癌症就是一种由于细胞中枢信息处理错误引起的疾病。
我们已经探讨过信号处理系统被扰乱的一个后果：癌细胞的生长就此摆脱对外源性生长刺激因子的常规依赖。肿瘤蛋白耍了一个小小的花招就获得了自由。它们通过模拟正常细胞遭遇生长因子后释放的信号，激活信号处理系统。实际上，肿瘤蛋白愚弄了细胞，使细胞产生遭遇生长因子分子的错觉。
肿瘤蛋白实施这一计谋有几种不同方法。有一类肿瘤蛋白诱使癌细胞向紧邻的外部环境释放生长因子。这一举措看似无目的之举，但是这些因子实际上很可能返身刺激刚刚释放出它们的那个细胞，促使该细胞生长。通过鼓励细胞自我制造生长因子，癌基因和它们的蛋白质产物使细胞摆脱了对外源性生长因子的依赖。事实上，这些癌基因通过使细胞持续自我刺激生长，改造了细胞。许多种人体肿瘤能向周围环境释放出大量的PDGF和EGF，就是鲜明的证据。
规定生长因子受体的基因在癌症的起源中也有着不容忽视的作用。受体功能不正常，会误导细胞，使细胞误以为自己身处生因子的海洋之中，而实际上没有一个生长因子。这时细胞也会不停生长。
受体功能受损的情况至少有两种。编码生长因子受体的原癌基因会发生突变，改变受体分子的形状和结构。变形后的受体分子即使没有碰上任何生长因子，它也会向细胞释放出一股稳定的生长刺激信号流。例如，有些乳腺癌细胞能制造出一个截短了的EGF受体，该受体没有遇到EGF时照样能不停地煽风点火。
有些人体癌细胞的受体分子异常地多。当细胞表面的受体分子异常密集时，它们会聚集起来，自发释放信号。这种方法对于促使细胞繁殖异常有效。例如，在乳腺癌细胞上EGF受体和另一种叫做erbBZ／neu的亲缘受体表达水平异常高时， 这些细胞就会肆意生长， 以至药石罔效， 群医束手。神经纤维瘤病（脑瘤）和胃癌的EGF受体也有过多表达，它们同样会诱发细胞癌性生长。
细胞生长摆脱对外源生长因子的常规依赖还有一条路， 那就是ras蛋白的功能障碍。 如上所述，正常的ras蛋白静坐于细胞质中等待生长因子受体的信号。收到受体的一股信号后，ras迅速进入应激状态，向细胞深处传送刺激信号。过后不久，它便平静下来，回复静止状态。这样的平复确保下游信号系统收到的只是有限的生长刺激信号。
ras癌基因制造的蛋白质行事和正常ras蛋白有微妙差异。和ras蛋白一样，ras癌蛋白也会被一个生长因子受体激活并作出回应，向信号级联上的下游靶蛋白传送信号。但不同之处在于，癌基因造就的蛋白质没有自我平复的能力。它在一个不定的时段内始终处于活性状态，一波又一波不停地向细胞发送生长刺激信号，以至信号泛滥成灾。
正常的mpc基因制造的蛋白质位于细胞核中，诱使其他生长促进基因发挥作用。如果没有外来的生长因子，细胞几乎无法制造myC蛋白。但是在遭遇生长因子后，1个小时之内， 细胞就能全力造出大量myC蛋白，使细胞能够读取很多对其生长至关重要的信息
mpC癌基因和正常的原癌基因行事有天渊之别。myC癌基因总处在高度活跃状态，即便没有生长因子出现，它也能驱使细胞不断生长。
在很多人体肿瘤中都发现了周yc基因的癌基因形式。 有些癌症通过增加mpC基因的副本数实现恒久、 密集的表达。某些种类的肿瘤细胞中包含的周）C基因数不是提出的两个，而是几十个。大量则yC基因副本的存在，似乎将my C从通常的管制中解放了出来， 使它能高度、持久地表达。其他一些癌症类型中，mpC基因同另一种基因融合，后者对mpC的表达施加了非自然的控制。上述两种情况下，myC的活动都不再如常依赖生长因子的刺激。结果，高密度的mpC蛋白产物驱使细胞不停生长。
mpC基因的一个近亲周一myC，在一种儿童癌症中扮演了重要角色。儿童成神经细胞瘤——一种周边神经系统肿瘤——的早期。相对良性病例中，N－msc基因在细胞中的数目如常不变，只有2份副本。然而，随着肿瘤的发展，－mpC基因的副本数将增加到10份、 20份，甚至每个细胞中的副本数达到100份。这些基因的增量副本似乎和肿瘤的持续扩张直接相关。成神经细胞瘤细胞中的增量N－myC基因数甚至成了治疗无效的显著指标。联络中断：丧失肿瘤抑制蛋白质
癌基因蛋白激活的信号系统，正是通常由细胞回应外部生长因子而激活的那一套。然而，肿瘤蛋白持续激活信号系统，并且无须任何外部的生长刺激信号就能令细胞不停增殖。
但是，癌基因的作用还只是事情的一半。肿瘤抑制基因在肿瘤的形成中也同样重要。如前所述，作为细胞繁殖的刹车，在肿瘤发育的多步进程中，肿瘤抑制基因和它的编码蛋白质丧失殆尽。这种反向调控机制和癌基因的功能截然相反。
肿瘤抑制蛋白通常是怎样在细胞中运作的呢？某种程度上，对它们的功用，亦可类似肿瘤蛋白作简单的描述。肿瘤从它的环境中收到两种生长调节信号——刺激生长和抑制生长的两种信号。细胞回应抑制信号的信号处理机制和回应激励信号的同样复杂。在回应外部生长抑制信号的机制中，许多肿瘤抑制蛋白充任元器件。如果失去了肿瘤抑制蛋白，细胞就不能正确回应抑制信号。即使外部环境高声喝令它停止，细胞仍会肆意增殖。
细胞的突变再一次中断了细胞和它环境之间的联络。此刻，突变不是加强了肿瘤抑制基因的功能，而是失活或者是使之功能失效。尽管对肿瘤抑制基因的研究刚刚起步，对许多抑制蛋白的功效我们所知不多，但是有一些事实已经开始浮出水面。与癌基因蛋白一样，抑制蛋白也总是从细胞表面的很多地方对细胞核发挥作用。下面是几个关于肿瘤抑制作用的非常有趣的例子。
在细胞的表面，有一系列受体，它们使细胞能感知生长抑制信号。在生长抑制信号中，人们对TGF卡（肿瘤生长因子一p）携带的信号研究最为透彻。与生长刺激因子一样，TGF 平也是由细胞释放的蛋白链组成，游移在细胞间隙，影响某个靶细胞，而靶细胞的回应是停止生长。
许多肿瘤细胞似乎逃脱了TGF卡的生长抑制。 不同于正常细胞，这些癌细胞对TGF十的出现非常健忘；尽管生长条件受到TGF卡的严重抑制，它们仍然继续生长。
实际上， 所有细胞的表面都存在特定的受体分子，来感知周围液体中有无TGF十的出现。 TGF个受体的结构很像生长因子受体。它们一端伸入细胞外部空间，穿越细胞膜，另一端的信号释放结构则深入细胞内部。
有几种癌细胞似乎失去了应该有的TGF个受体。 例如，虽然视网膜神经胶质瘤的细胞丧失这些受体的原因还不清楚，但是这一丧失对细胞有显著的生长利益。正常视网膜细胞在眼底会碰到大量TGF－p。由于缺少合适的受体，视网膜神经胶质瘤细胞对TGF－p十分健忘，也就漠视它发布的止步命令。
HNPCC患者丧失TGF个受体的确切机制很清楚。他们体内的一个基因发生了突变，而该基因正是一个TGF个受体的蓝图。 由于HNPCC患者的细胞DNA修复机制有缺陷，该基因受到损害。DNA修复不当，扰乱了TGF－p受体基因的DNA序列，以致编码受体丧失了作用。结肠癌细胞和视网膜神经胶质瘤细胞一样，对TGF－p抑制无动于衷。因为肿瘤细胞也面临达尔文主义适者生存的竞争，所以躲过抑制信号对肿瘤细胞有巨大的好处。
NF－1肿瘤抑制基因在控制细胞生长方面有独特表现。继承了有缺陷的NF－1的个体，会患有神经纤维瘤病，该病表现是全身有不计其数的良性赘生物，其中有些会恶化。在ras 蛋白传播生长刺激信号的小径上，有一个蛋白质也参与其事，该蛋白质正是由NF－1基因规定的。 这样，肿瘤抑制蛋白似乎无所适从。可是，只须深入剖析NF－1蛋白的作用就能化解矛盾：NF－1蛋白的作用是平复ras蛋白。
在生长因子受体把ras蛋白激活成活性状态之后， NF－l蛋白在半路上袭击了ras蛋白， 在ras获得释放生长刺激因子的机会之前，NF－l就使它失活了。信号之路上的这一次先发制人的攻击， 抑制了细胞内的生长刺激信号。如果没有NF－1蛋白，就会有过多的生长刺激信号涌入细胞核，促使细胞增殖。
细胞核中还有其他一些抑制蛋白， 包括产16、Rb、p53基因和WT-1肿瘤抑制基因制造的蛋白质。上面前三种蛋白的作用类似后文将讲到的细胞周期钟里的刹车；WT－1蛋白控制的细胞基因的表达尚待确认。 其他肿瘤抑制蛋白作用的确切机制目前尚不清楚。
肿瘤抑制蛋白和前面描述的癌基因蛋白一样多姿多彩。抑制蛋白发挥作用的地方位于细胞不同的角落。它们通过很多不同的分子机制抑制细胞生长。但是它们有一个共同特征：细胞丧失任何一种抑制蛋白，都会导致不能正确回应生长抑制信号。细胞在必须立刻停止生长的时候继续高歌猛进、生长不辍。
似乎原癌基因和肿瘤抑制蛋白在正常细胞中形成了两组平行的不同信号系统，一组致力于促进生长，一组抑制生长。这样描述尽管诱人，但实在是一种误解。事实上，这两类蛋白是作为发挥正负两方面作用的木同部件，共同构成了一个信号系统。在系统内部，这两类蛋白相互制衡，指挥得当，一张一弛，使细胞能够参与构建和维护正常的组织大厦.
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第十二章 永生：死生有命，脱逃有术
癌基因的失控和肿瘤抑制基因的缺陷，为癌细胞无限生长提供了完满的解释。这两类基因的突变形式携手，在细胞必须休眠的时候使它无度生长。结肠癌中通常涉及ras癌基因和三种肿瘤抑制基因的突变形式， 是描述两类基因变体合作关系的生动例子。可是，上述观点忽视了细胞生物学的一个重要事实：组织限制细胞增殖有两种不同的方法。一是剥夺细胞的生长因子，或是让细胞暴露在生长抑制信号之中。这些情况会导致细胞休眠、停止生长。此法对于维持组织内部的正常秩序至关重要，但是各种原癌基因和肿瘤抑制基因的变化使这种方法失灵了。
另一种限制细胞繁殖的方法是一帖猛药：诱使细胞自杀以图控制细胞的数量。牺牲品的灭亡也是控制细胞群规模的一种重要方法。
因为种种原因，人体中许多组织的细胞注定会死亡。有一个简单的实验可以说明细胞死亡的一个理由。 如果从某个组织中取出细胞，放在培养Jll［中培养，细胞会分裂，但一定回合之后，细胞停止了生长，生气渐无，最终走向死亡。这些个步骤称作细胞老化和危象。 以人体细胞群为例，细胞通常以每天分裂1次的速度生长50至60天，然后停止生长。阻止细胞无限繁殖的这个障碍叫做“细胞必死性”。
细胞必死性是一种重要的抗癌自卫机制。正常组织赋予其细胞的分裂次数是有限的，似乎意在建立阻遏肿瘤发育的屏障。这种屏障确保早期的肿瘤细胞群只能分裂一定的回合，在肿瘤细胞用完定额后即停止生长。
但是，发育着的肿瘤细胞群必定突破了细胞必死的屏障。癌前细胞群如果没有无限分裂的能力，它们就不能扩展到足以危及生命的规模。当肿瘤细胞被置于培养皿中时，它们事实上已经显露出无限繁殖的本领，说明它们已经“不死化了”。
直到最近，细胞必死现象仍是困扰生物学家的一大谜团。细胞怎么会知道何时该停止生长、逐渐老去呢？一个后代细胞怎么会知道何时它便用尽了分裂的定额呢？细胞似乎拥有对既往历史的某些记录或者集体记忆。家族中细胞的每一次生长和分裂，都有某种计数装置记录下来，计算着组织内从早期胚胎中的细胞始祖开始的细胞世代数。
与这种世代计数相关的还有其他几个例子。在中国的一些家庭中，孩子名字的第一个字表明他们在家谱中的辈分，将他们同家族中的前辈区分开来。人体组织中的细胞必定也有类似的记号，告诉它们从受孕时算起细胞在生物体发展史上的位置。有一个“世代闹钟”登录这些记号。当闹钟达到预先设定的时间，数尽一定的世代数，它就会铃声大作，告知细胞停止生长、走向死亡。癌细胞却长袖善舞，有本事对闹铃声充耳不闻，继续它无尽的生长和分裂。
长期以来，世代闹钟采用的计数机制一直未受重视。近来，许多实验室进行的研究激动人心，它们最终揭示了世代闹钟的分子基础，为解决计算细胞世代数的问题提出了一个绝顶聪明、又让人惊诧不已的途径。
有关世代计算的发现，与本书列举的许多发现一样，来自似乎和癌症不相干的研究领域。 它们源起于20世纪品年代两位遗传学家芭芭拉·麦克林托克（BarbaraMcClintock）和赫尔曼·穆勒的观察结果。他们两位总结道，为防止染色体的融合和崩溃，果蝇的染色体拥有特殊的端点。穆勒称之为端粒。端粒的作用类似鞋带两头防止磨损的保护物。每一个人类的染色体都是线形结构，因此它有两个端粒。
1972年， 在差不多40年后，DNA双螺旋结构的发现者之一詹姆斯·沃森，为这个故事添上了浓墨重彩的一笔。 此刻，包DNA复制过程在内的细胞分裂机制的一些细节问题都已经搞清楚了。 每次细胞准备分裂时，它都要复制自己的DNA，以保证自己的每一个子代细胞都能获得同样的遗传信息。 在前面，我们曾讲过DNA的复制和编辑可以精确到只有不到百万分之一的累积错误。但是，沃森指出这一高效精确的基因组复制规则存在一个令人瞠目的例外：由于DNA聚合酶——一负责DNA复制的酶——采用的生化机制， 染色体DNA的两端总是不能被准确复制。结果，细胞每一次复制DNA，组成DNA末端的端粒都会被截短约100个碱基。
几年后，一个研究单细胞池塘原生动物革履虫的遗传学家伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth Blackburn） 发现了端粒的构造。与染色体的其他部分一样，瑞拉也是由DNA双螺旋构成。 但是端粒的DNA序列结构不同寻常，它是由许多一样的DNA序列周而复始地排列组成。人类的染色体中，端粒是由TTAGGC这个碱基序列重复1000次左右构成的。
综合这些研究成果，引出一大谜团：如果革履虫这样的原生动物，它的复制机制并不能保证染色体的端粒复制无误，那它们怎么能年复一年地无限分裂呢？1984年，布莱克本的研究小组找出了答案，草履虫细胞有一种叫做端粒酶的特殊的酶，它的作用就是添加重复的DNA序列，重建端粒，弥补DNA复制机制通常的不足。
20世纪70年代，苏联遗传学家奥洛文尼科夫（A，M．lovnikov）提出厂与细胞必死现象相关的端粒理论，该理论西方研究人员并不知晓。他指出，哺乳动物的正常细胞不同于草履虫细胞，它们不能重建端粒。因此，在细胞分裂的次数达到30、40抑或50次后，端粒磨损殆尽，不再能保护细胞染色体两端的要害部位。这以后，染色体之间彼此首尾融合，造成遗传混乱，细胞停止生长、最后死去。是端粒的瓦解拉响了闹铃，告知细胞它已经用光了分裂回数的定额。
奥洛文尼科夫的推论终于被证实了。到20世纪90年代初期，许多实验室的研究成果揭示，人体细胞的端粒随细胞的反复生长和分裂渐次缩短。最后，由于端粒不足，细胞开始老化，然后出现危象，最后死亡。
并非所有人体细胞都注定要经受端粒的瓦解，引起染色体融合。人体内至少有一族细胞逃过了这一劫，因而获得了永生——生殖细胞：精子和卵子。为了使基因代代相传、绵延不绝，生殖细胞必须确保自己的长盛不衰。这种不受时间、时代限制的传递，对于一个延续达数百万年之久的物种是很有必要的。
生殖细胞是如何逃过瑞拉瓦解引发的这场危机的呢？与人体其他所有的细胞不同， 生殖细胞有端粒酶的表达，弥补了DNA聚合酶造成的缺憾。在卵子受精后的短时间内，许多甚至是所有的早期胚胎细胞都拥有端粒酶。可是不久之后，在构成大多数组织的后代细胞中，端粒酶的产物就销声匿迹了，生殖细胞的后代除外。这种消失给许多后代细胞的增殖潜力施加了限制——成为阻止癌症发展的屏障。
癌细胞复活了端粒酶，违逆了造化的神工。所有人体细胞，不论正常与否，都携有制造端粒酶的遗传信息。但是，早在胚胎发育时期，大多数正常细胞系拥有的这一信息已经被遏制了。采用某种未知的办法，癌细胞发掘出DN A中潜藏着的这个信息，再次用它来制造端粒酶。
端粒酶基因是知善恶树上的苹果“绝大多数正常的人体细胞都不能拥有。一旦癌细胞得到了它，复活了端粒酶，癌细胞就能无限地重建和维护自己染色体的两端，确保自己拥有无限的复制能力。现在束缚癌细胞繁殖的障碍只剩下一个了——肿瘤患者的身体承受肿瘤细胞无限增殖的能力。
有些肿瘤中，在正常细胞转变成癌细胞的多步进程中，端粒酶珊珊来迟——当演化中的癌前细胞群即将用光其分裂代数定额之时。细胞中出现端粒酶，取决于一种制约着端粒酶关键成分的基因。目下的研究正集中在搞清该基因是如何在正常细胞中罢工、在肿瘤细胞中亮相的。
前面，我们已经了解了癌基因激活和肿瘤抑制基因失活是如何对癌细胞的对外关系——细胞与其周边环境的互动关系——产生显著影响的。端粒酶的复苏则是一种完全不同的变化，纯粹是细胞的家务事，即细胞对自身内在限制的修补和克服。
端粒酶基因的克隆使得那些致力于开发新的抗癌方法的人们激动不已。由于正常细胞和癌细胞极其相似，一次又一次，制造有效的抗癌药物的努力都付诸东流。尽管我们已经列举了很多可以区分正常细胞和癌细胞的遗传差异，但是这些突变在基因组中仅占极小部分（不到0．01％） 。正常细胞和癌细胞的绝大多数基因如出一辙。相似的遗传内容表现出来的外观、行为和生化构造都是相似的。
这些相似之处，说明了为什么所有旨在杀灭癌细胞的药物实验会玉石俱焚，对正常细胞也造成了毁灭性打击。这些药物不具备选择能力——即在猛攻癌细胞的同时确保正常细胞尽量不受波及。研制中的医用抗癌药物极少能够通过对正常组织有无毒性作用的第一关测试。
但是，端粒酶是两类细胞性状共享常规的一个罕有的例外，因此它很有可能就是癌细胞的阿喀琉斯之踵；端粒酶对癌细胞的生长是不可或缺的；而多数正常细胞中并不存在端粒酶，因此它们的持续生存也不具有对端粒酶的依赖性。这就给药物研制提示了一个清晰的策略：制造一种药物，它专门攻击、抑制端粒酶，对细胞中的其他几千种酶秋毫无犯。这种打击目标非常明确的药物可以阻止癌细胞的蔓延，对正常细胞则几乎没有影响。
可是，白壁有暇。有些正常细胞如白细胞，它们在特定情况下也会拥有端粒酶。这就是说，这些正常细胞的生长也离不开端粒酶，因而抗端粒酶的药物也可能影响某些正常细胞，产生不良副作用。尽管如此，总体说来，研制这种抗端粒酶的药物还是很有吸引力的。要搞清楚是否能制造出抗端粒酶的药物，以及它们是否能有效地治疗肿瘤，研究人员还需再继续努力10年.
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第十三章 助人自杀：凋亡和死亡程序
世代钟是人体控制细胞数量的一种方法。但是，人体限制细胞的增殖至少还有另一种计策，可以收到异曲同工之效。人体组织能够诱使多余的或者是有缺陷的细胞自杀。癌细胞一定是掌握了躲过这架死亡机器的本领。这是人体挫败细胞走上恶性癌变道路的另一计。胚胎学家早就发现生物体能够有选择地消灭组织内部的某些细胞。给人印象最深的一个例子也许就是人类双手的发育。最初，大片结缔组织把手指连在一起。后来，结缔组织中的绝大多数细胞都死去了，只在手指根部还留下一部分残余组织。但是在胚胎发育的过程中，在其他很多不那么引人注目的地方，也发生了细胞被大批消灭的情况。例如大脑，大显的未能构成合适的结缔组织的胚胎神经细胞成了牺牲品。
消灭无用的细胞， 这种作法古已有之。有一种原始动物，它在很多方面都和6亿年前人类的远祖非常相似，在它身上可清晰地看到这种杀戮现象。小杆线虫是一种微型蠕虫， 卵子在受精后反复分裂产生1090个细胞，其中，131个细胞在胚胎发育的特定时点死亡。
直到最近，绝大多数生物学家还推测这些细胞是渐进崩溃的，死于自然损耗、饥饿或者要害受损。这种慢性死亡类似中毒造成的某些坏死现象。在坏死情况下，细胞膨胀起来，它的内部成分分崩离析，最后细胞爆裂而亡。
现在我们知道，很多细胞别出心裁，走了另一条不归之路。它们实际上采用的是一种迅速而刻板的固定模式。某种内部死亡程序决定着细胞的死亡。1972年，安德鲁·怀利（Andrew Wyllie）.
细胞编程性死亡的发现者之一，称之为“凋亡”。这个词源出希腊文，意指树叶脱落。 一旦引发死亡程序，细胞的死亡、瓦解、残体消失，这一切的发生不到1个小时。
似乎在每个人体细胞的控制系统内已经预设了凋亡性死亡程序。这种自毁机制同火箭制造者安装在卫星发射装置中的爆破装置极为类似。如果火箭偏离轨道，地面控制人员将引爆自毁装置。同样，一个出轨的或者无用的细胞也是毁灭对象，这个决策是由周围组织或者细胞自身的内部控制系统作出的。
细胞凋亡的过程令人怅惆。首先，细胞收缩。然后，多处细胞外膜突出。不久，细胞染色体的DNA片片碎开。 最后，细胞爆裂，其碎片迅速被邻居吞没。细胞身后无痕，恰如镜花水月、一枕黄粱。
直觉告诉我们，胚胎发育时期应该是生机勃勃的扩张阶段。此刻，精心规划过的胚胎似乎只会产生那些对于构建组织必不可少的细胞，既不多也不少。可是，胚胎发育期大批细胞的凋亡和我们的直觉背道而驰。事实上，胚胎的发育效率低下、浪费惊人。发育中的胚胎内，在很多地方，细胞分裂产出的细胞数远远超过形成最终器官或组织所必需的数目。其中，有些细胞形成的进化残余组织，对于现代生物体没有任何用处。其他一些细胞是胚胎发育过程中，构建适当组织的努力失败的产物。凋亡就像雕塑家的凿子，毫不留情地剔除无用的细胞。
最近的研究显示，不仅在胚胎发育期，生物体在其一生中都在运用凋亡手段。免疫系统中，不能制造适当抗体的细胞被大量抛弃。许多成形组织用凋亡来不断地筛选，保持内部构造。
哺乳动物的细胞在其他情况下也会采用凋亡性死亡程序。感染了各种病毒的细胞会努力激活凋亡程序。它们的动机很明显：通过迅速自我牺牲，剥夺病毒繁衍的合适宿主，从而终止病毒的生长循环。这种利他主义的高尚行为使得周边细胞免除了被继续感染的危险。为了抵消这种防卫程序，很多病毒发展出了对策，即迅速封闭宿主细胞的凋亡反应。
对于体内那些存在明显缺陷的细胞， 尤其是DNA遭到严重的不可修复的损害的细胞而言，凋亡是惟一的选择。通过某种未知方式，细胞能够感知自己的基因组是否严重受损。细胞不再试图修复创伤，而是按规定自杀。
然而，有许多仅仅受了轻微伤害，仍然生机勃勃的细胞也被打发到了凋亡之路上。初初一看，这种自杀行为实在太浪费了。组织不断地生成新的细胞，代管那些被剔除的只有些微缺陷的细胞，肆意挥霍有用资源。可是，比起让一个受损的、也许已经突变的细胞继续存在最终带来的风险，这点资源的消耗仍属小巫见大巫。这就说明，凋亡的一个重要作用就是迅即消灭全身各处组织的越轨细胞，防止它们给党生事。
细胞内部的生长控制系统存在一点档的失控就会触发死亡程序。这种失控可能发生于癌细胞内部，与代谢失衡及生长信号不当有关。例如，把一个my C癌基因注入一个正常细胞，会引起信号失衡，导致许多细胞启动凋亡性死亡程序。也就是说，很多通过某种意外突变获得了川yC癌基因的细胞都会迅速死于凋亡。也许其中有一小部分细胞通过这样那样的方法，躲过了几无可避的杀身之祸。事实上，当细胞内的某个癌基因被激活时，这些细胞都被规定必须自杀。生物体在所有细胞中都埋设了地雷线。这些报警装置，通过使早期癌细胞迅速自取灭亡，为组织肿瘤的形成构筑了路障。
我们认为，走在癌变之路上的细胞必定仔细研究过凋亡的雷区。在获得了某个促进生长的癌基因后，细胞必须设法避免凋亡。这种闪避有时是通过第二次突变完成的。 例如，一个激活的my C癌基因常常会触发凋亡，但在某种情况下，ras癌基因的后继激活会使细胞避免凋亡。
免疫系统最能说明突变对于规避凋亡性死亡的作用。前面讲过，免疫细胞如果不能制造适当的抗体，就会被凋亡消灭。某类淋巴细胞是免疫系统发育过程中的主角，其中有超过95％的细胞是被用这种方式抛弃的。我们现在看到，组织消灭的细胞不仅包括存在明显缺陷的和危及生命的细胞，而且包括那些仅仅是非生产性的细胞.
淋巴细胞对这种死亡程序的抗争也会导致癌症。 BC2癌基因专门阻止死亡程序的触发， 淋巴细胞通过激活该基因可以胜利大逃亡。拥有一个活性BC2癌基因的淋巴细胞群将开始大量扩张，逃过几乎不可避免的凋亡厄运。这些细胞不是恶性的，它们只会累积到庞大的数目。可是，几年之后，其中一些增量细胞也许会经历其他突变，包括激活周Uc癌基因，然后它们就会变成真正的恶性后代细胞，导致淋巴瘤。越来越多的证据表明， 还有其他类型的癌细胞也是要么通过突变，要么使BC2癌基因过度表达来激活BC2，确保自己的长期存活。
在各类癌症中，单纯从数量上来判断是否属于癌前细胞，会使肿瘤获得羽翼丰满的机会。要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自己的繁殖能力同时必须找到躲避死亡的途径。通过获取某个活性癌基因，有些癌前细胞群也许成功地提高了自己的繁殖率，但是它们也许并不能摆脱凋亡和老化的威胁；它们通过增加繁殖获得的任何利益，都可能被等速甚至更快的细胞死亡抵消。细胞群的净收益也许是规模恒定甚至缩减。只有解决了细胞的死亡问题，细胞群才能开始迅速扩张，导致马尔萨斯式的增长”。基因组的卫士，死亡程序的主宰：p53
有很多中枢控制者影响着细胞作出凋亡与否的决定， 其中最有名的是P53肿瘤抑制基因。它通过自己的蛋白质发挥作用，成为生与死的裁判和主管细胞的健康安宁的高度警惕的卫土。它在细胞机制受损或者在细胞开始胡作非为时，敲响丧钟。在自身DNA受损后细胞的反应中， P53的作用最为显著。DNA聚合酶无常的复制错误中，人体细胞的基因组总是处在风雨飘摇的状态。细胞对遗传损害有两种反应：要么使用我们先前描述过的修复机制试图弥补缺损；要么拱手言政，进入细胞编程性死亡。如果突变造成的损害较小，细胞会作修复的努力；如果受到严重损害，修复机制力有不逮，细胞别无选择，只有凋亡。
细胞一般依靠P53蛋白质帮助感知DNA损害。 与其他肿瘤抑制蛋白一样，p53蛋白阻止细胞增殖，为修复机制赢得搜索和修复受损碱基序列的时间。一旦消除了损害，P53就功成而退，使细胞继续生长。
这种反应背后的逻辑很简单。 暂停使细胞不能进入需要复制DNA的生长阶段。只有当成功地修复了DNA的损害后， p53蛋白才会颁发进入DNA复制阶段的许可证，保证复制酶——DNA聚合酶——不至于粗心大意地复制受损的DNA，使得突变代代相传，产生存在同样缺陷的后代细胞。
如果DNA大面积受损，则会有截然不同的反应。与前面一样，细胞中的p53蛋白达到了很高的浓度。细胞再次被迫停下生长的脚步。但是这一次，细胞的损害评估机制将衡量遗传授损的范围，以决定是否激活另一反应：启动凋亡程序。结果迅捷而明确： 细胞约在1小时内死亡，同时死去的是它新近遭受重创的基因。不错，细胞凋亡作出的牺牲是显著浪费了生化资源，可是从长远角度考虑，比起在组织中出现某个突变的、高度癌变的细胞，这种选择是非常合算的。
早期癌细胞通过突变失活P53基因的好处很明显。一旦某个细胞击垮了p53基因，就会严重削弱自己的损害反应通路。后果之一就是，即便细胞及其后代的基因组受到严重损害，细胞们也能继续繁殖。由于缺少功能正常的户53，这些细胞将突飞猛进地复制它们已然受损的DNA， 将未作修复的功能障碍纳入新产出的基因组复制酶中。于是，突变基因组可以延递不绝了。
通常情况下，激活原癌基因、失活肿瘤抑制基因是一个缓慢的突变过程，但是如果没有尽忠职守的p53存在， 将大大加快这个进程。由于这些突变事件限制了肿瘤的扩张速度，因此户53不动声色，将大大加速肿瘤细胞群的进化，使成熟的肿瘤提前出现。总而言之，失去P53与DNA修复机制的重大缺陷一样，摧毁了稳定的基因组。
培养皿中的正常细胞有一种轻微倾向，几乎难以察觉，就是过度累积基因副本。可是如果缺乏功能正常的p53， 这种过度累积基因副本的倾向将增大1000倍。如前所述， 这种基因“扩增”，将会导致mpc、erb B和erb BZ／neu这样促进生长的癌基因不断增加副本。很多种癌症，如脑瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌以及儿童视网膜神经胶质瘤等，在它们的形成过程中，都经常会出现这些基因的扩增现象。
所有肿瘤细胞几乎都掌握了长生不老的本事， P53的失活在肿瘤细胞的不死过程中助了一臂之力。不死的障碍是端粒的缩减和瓦解。一旦端粒耗减到一定的程度，细胞内部会拉响第一次警报， 停止生长，进入垂暮状态。细胞似乎能够像感知DNA的损害一样， 感觉到端粒的缩短。为回应这一紧急遗传事件，细胞动员了P53，通常是切断细胞的生长。这些细胞将长期处在暮年的静止状态。
没有P53的细胞， 对端粒的耗减视而不见，继续生长。它们冲锋陷阵，继续繁殖上10代或20代细胞，将老化远远抛在脑后。此时，由于端粒继续缩短，短到一定程度，细胞内拉响了第二次警报。这时细胞会大批死亡，只有那些复活了瑞粒酶的少数变体细胞能够逃脱这一劫， 修复端粒，获得永生。尽管p53的失活并不能创造出不死的细胞，但是它使肿瘤细胞获得了竞逐金腰带——通过复活端粒酶获得永生——的机会。
最近，p53失活的另一面展露人前。肿瘤块中的癌细胞由于供血不足导致缺氧，因为缺氧——氧气饥渴——而停止生长。正常细胞的缺氧状态持续事件过长，细胞就会凋亡。p53似乎是反应中介。很多肿瘤细胞中p53基因会被突变失活，这些细胞就具备了超常的耐受力，能一直坚持到成功建立充足血供的时刻，然后恢复通行无阻的迅速增殖。
细胞中p53蛋白的状态对癌症的治疗也有直接影响。 所有治疗癌症的方法—一化疗和放疗——一几乎都是通过损害肿瘤细胞来操作的。 化疗会直接作用于DNA碱基，改变DNA结构；或者影响DNA复制酶。X线也会对DNA双螺旋造成难以弥补的损害。
30年来， 人们设想这些抗癌疗法通过大面积地破坏DNA可以杀死癌细胞。这种破坏当然会压倒癌细胞的修复机制。 由于癌细胞染色体的DNA被撕成碎片，癌细胞将停止生长，一命呜呼。
现在我们知道抗癌疗法通常走的是另一条路。 剂量足以杀死癌细胞的化疗和X线，实际上并没有给癌细胞的基因组造成大范围的损害。相反，这些治疗方法造成的破坏刚刚够激活P53以及细胞编程性死亡。因此，治疗癌症不是大力击杀癌细胞，而是扭曲癌细胞的控制机制，将它们推过正常生长和凋亡性死亡的分界线。
这就说明了为什么在决定细胞对抗癌疗法的反应过程中， p53总是一个关键角色。 正如最近的观察结果，癌细胞丧失p53功能后常常更具耐药性，显然是因为难以哄骗癌细胞自杀。这些研究成果对于治疗癌症有重大意义，很快，医务人员就能根据患者肿瘤细胞中p53基因的情况来调整治疗方案了。
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第十四章 没有指针的钟：细胞周期钟
每个细胞都要有功能良好的大脑，亦即要有一个专业人士坐镇总指挥部，接收各分支机构的信息，权衡利弊，作出慎重的决定。实际上，细胞的大脑可能作出的决定范围很有限——细胞是否要生长，是否分化成特定类型的细胞，是否死亡。如果个体细胞对这些关键问题决策失误，那么构建人体组织的结构严谨的细胞群落将会解体为野性难驯的帮派团伙，每一个成员都各行其是，天下大乱。尽管这个专业性决策机构的决策内容有限，但是据以作出决策的信息却非常复杂，来源于几十种渠道。其中有生长因子带来的外部信号，与相邻细胞进行的化学物质交换，与毗邻的细胞以及包围细胞的蛋白质基质所作的“身体”接触。此外，还有大量的内部信息，包括对细胞DNA的健康情况和细胞代谢机制运作情况的定期报告。
必须设法对这些信息大杂烩加以浓缩、分解、加工。必须把它们汇总为惟一的、最终的决定。这一切只能由一个至高无上的决策者来完成。过去10年中，人们已经揭开了这位神秘人物的面纱。它就是隐身在细胞核深处的细胞周期钟。它高踞大班台之后，听取复杂的输入信息，作出艰难的抉择，发号施令。
细胞周期钟精心安排了细胞的一生——它的生长和分裂周期。细胞的积极生长周期可以分成四个不同的阶段。细胞将花6～8个小时复制DNA（S阶段）、3～4小时准备细胞分裂（G。阶段），随后细胞开始分裂，即有丝分裂（M阶段），这个阶段仅有1小时。
分裂后形成的两个子代细胞将花10～12个小时准备下一轮DNA复制， 此为Gl阶段。 或者，G；阶段的细胞也许会选择彻底出积极生长周期，进入一段长达数天、数周、 数月乃至数年的休眠静止状态（G。阶段）。这种里普·范温克勒”式的长眠是可逆的。一旦受到合适的信号刺激，细胞会从沉睡中醒来，投身于生机盎然的生长周期中。只需几个小时，它们就又在跑道上生龙活虎了。
积极生长的人体细胞可以每天这么在周期轨道上跑上一个回合，但有时候，细胞会大大加快脚步。细胞周期钟通过调节细胞在生命周期（通常称作细胞周期）环形跑道上的前进运动，操纵着细胞的命运。
癌细胞中，细胞周期钟会被打乱，这并不奇怪。按照正常标准衡量，癌细胞的周期钟作出的决策是极其不当的。细胞周期钟不是谨言慎行，仔细地权衡生长和休眠的利弊，而是草率地决定生长。事实上，周期钟的运转已经失控。由于它是细胞的主宰，细胞只得无限生长和分裂。
周期钟在细胞信号系统中的地位更是凸显出它的首脑风范。原癌基因和肿瘤抑制基因收集、处理的所有信号，迟早都要汇总给细胞周期钟。周边系统的所有线路实际上都延伸入细胞核，与细胞周期钟相接。理解了周期钟就是理解了细胞生长、正常状态和癌变状态。用钟来比喻必定少不了齿轮和棘轮。当然，在细胞内部这些复杂的部件都是由蛋白质组成的，涉及到两种蛋白质成分，一是细胞周期蛋白，一是细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）。与所有激酶一样，CDK的活动是通过把磷酸基与靶蛋白相结合实现的。靶蛋白的磷酸化改变了靶蛋白的功能，使它陷入高度活跃或者完全静止的状态。由于激酶把磷酸酯涂抹在许多不同的靶蛋白上，它可以同时改变细胞中的不同进程，将高强度的信号传遍细胞内部。
构成细胞周期钟核心成分的CDK要受到它的伴侣蛋白的控制。伴侣蛋白和CDK形影不离， 为CDK指出合适的靶蛋白。它们就是细胞周期蛋白（cyclins）——CDK的导盲犬。 没有细胞周期蛋白的陪伴，一个CDK就好像瞎子一样不辨东西，无法使任何一个目标磷酸化。
细胞走过生长周期中的不同阶段，细胞周期蛋白也随之来了又去。当它现身时，有些细胞周期蛋白指引它的伴侣CDK，把那些对细胞复制DNA的能力有关键影响的靶蛋白磷酸化；而其他细胞周期蛋白的引导，使那些导致细胞分裂的靶蛋白磷酸化。如果没有细胞周期蛋白和CDK的合作， 细胞的绝大多数活动都将停止，细胞进入冰冻期——G。状态。
细胞周期钟运作的奥妙不在于细胞周期蛋白和伴侣蛋白质CDK。 这两种分子成分仅仅是时钟内部没有意识的齿轮。是凌驾于这两种成分之上的控制者造就了奇妙的周期钟。通过激励或抑制细胞周期蛋白一CDK的联合行动，决定着时钟的运转。
正常细胞内部所有有关细胞是否生长的重要决策几乎都是在生长周期的G； 阶段作出的， 即在细胞分裂后、开始下一次DNA复制前的几小时内作出。在这个时间段内，细胞要么继续全力生长，要么退出生长周期，又或者分化成另一种状态，以崭新的面目示人，同时放弃再次分裂的可能。人体内大多数细胞都处在“有丝分裂期后”的这种分化状态。它们只从事某项特定的任务，不再生长和分裂。不幸的是，人体的大脑细胞就是属于这种命运。成年人体内每天死去的神经细胞数以万计，并且，由于残存的神经细胞永远失去了繁殖能力，因此神经细胞后继无人。
在细胞周期钟内，有几种肿瘤抑制蛋白起着时钟不同阶段的制动首脑的作用，人们对它们进行了深入的研究。 例如，在G；阶段的中后期，视网膜神经胶质瘤蛋白起着总刹车的作用。 除非它被适当的细胞周期蛋白一CDK组合磷酸化，它会断然阻止细胞继续前进。 如果它没有被磷酸化，细胞就会在G；阶段停顿下来，被迫退出积极生长周期。肿瘤细胞没有视网膜神经胶质瘤蛋白，就会对导致正常、中规中矩的细胞驻足考虑其行动步骤的各种因素不假思索，径直进入DNA复制（S阶段）
P53肿瘤抑制蛋白在细胞周期钟机制中也有不俗表现。如前所述，当DNA受损时，P53水平上升。P53被激活后，产生第二种蛋白P21；PZI然后挤进所有的细胞周期蛋白一CDK 组合复合体，以此阻断细胞周期钟机制。
还有两种肿瘤抑制蛋白户15和广16，也起着抑制细胞周期钟的作用。这两种蛋白是几乎毫无二致的孪生于； 两者中的任何一种都能够阻断在G；生长周期阶段中起作用的某种重要的CDK， 从而阻止细胞在G；阶段中期后继续生长。TGF卡这种强力生长抑制蛋白，很多作用是通过p15发挥出来的。我们曾讲到TGF个同受体在细胞表面相结合。一旦同TGF于结合，受体即向细胞发出信号，导致P15制动蛋白猛增30倍；然后，由P15阻断一个关键的CDK来关闭周期钟。
家族性黑色素瘤患者常常继承有户16基因的缺陷形式。由于不具备在特定情况下关闭细胞周期钟的能力，患者的细胞将继续不适当地生长。最近的研究显示，在其他许多种癌症之中， 也有P16基因丧失或者失活现象。有一些实验室报道说超过一半以上的人体肿瘤中没有P16的活动。
所有促进细胞增殖的信号最终必须汇总到细胞周期钟。例如，细胞外部的生长因子激发的信号通过细胞质导入细胞核，影响周期钟的运转。最重要的是，生长刺激信号诱发产生了大量的细胞周期蛋白D， 这是一种关键的动阶段的时钟成分。细胞周期蛋白D与一个伴侣CDK 联手， 使视网膜神经胶质瘤制动蛋白磷酸化并失活，从而使细胞能挺进生长周期的下一个阶段。
在下一个10年里，有关冲击细胞表面的信号是如何影响细胞周期钟的部件，以及周期钟是如何处理这些相互存在矛盾的信号，作出决定，并向细胞发布进军令，对于这些问题，我们将搞清它们的细节
·微调周期钟：DNA肿瘤病毒的生长策略
本书的前面部分，我们描述了有一批肿瘤病毒，它们可以感染正常细胞，将这些新的宿主变成癌细胞。这些逆转录酶病毒对偷来的分子基因加以改造，将后者变成有效的癌基因。 所以它们能诱发癌症。RSV就是这些致癌基因中最为臭名昭著的例子。我们曾讲到，RSV的一个祖先攻击了一个鸡细胞，绑架了细胞的src原癌基因，迅速把该基因改造为有力的致癌工具。 对src基因的研究使我们发现了原癌基因，然后引发了人类认识癌症起源的一场革命。
其他肿瘤病毒致癌的成功途径截然不同。它们花费了几百万年的时间，对自己的癌基因精雕细凿。RSV这样的急性子匠人以RNA（核糖核酸）分子形式携带基因，而耐心的工匠以DNA 作为遗传物质。
DNA和RNA分子都能编码遗传信息。 它们的结构几乎毫无H致，都是由长串的碱基首尾相连构成。 细胞之所以选择DNA分子储存遗传信息，因为它非常地稳定。但是短命的病毒较少虑及遗传信息的长期储存，因此有些病毒采用DN A，有些则采用RNA分子作为遗传数据库。
依照这个标准可以把病毒分属两大王国，两国之间彼此有着明确的边界线。它们寄生于受感染的细胞方式很不一样。此外，RNA和DNA肿瘤病毒各自用以将受感染的正常细胞变成癌细胞的策略也全然不同。
DNA肿瘤病毒的中心议程， 与其他病毒一样，简单而明确：它们惟愿自身的复制多多益善。尽管感染病毒的某个细胞偶尔会发生癌变，但是病毒的愿望只是瓜瓞绵绵、子子孙孙无穷尽，致癌只不过是它们信手拈来的副产品。
为了顺利地实现目标，DNA肿瘤病毒必须侵入细胞，寄生在宿主的DNA复制设施中， 指引它生产出DNA而非细胞DNA的复制酶。通过利用宿主细胞的DNA复制设施，这些病毒就可以去组装自己的那一套设施的麻烦和费用。
由于人体内大多数可感染的细胞在一定时期总是处于积极生长周期以外的静止状态， 所以这种寄生策略也使病毒处境尴尬。由于静止的细胞关闭了包括DNA复制部分在内的很多生长设施，因此它们对于感染性的DNA肿瘤病毒来说是悭吝的宿主。病毒的当务之急是说服它们的新宿主变得慷慨热情起来。
DNA肿瘤病毒凭借它们的绝顶聪明解决了这个问题。病毒在侵入宿主细胞之后，它将诱使其宿主走出静止状态、步入积极生长周期。被唤醒的宿主细胞现在开动包括原先一度失活的DNA复制工具在内的生长设施， 以便在生长周期中使用。可是病毒自有其如意算盘： 它先发制人，制止宿主细住胞DNA复制设施的正常运用，而用它来复制自己的病毒DNA。复制出的病毒DNA组合成新的后代病毒颗粒，离开寄生的细胞，完成了病毒的生命周期。通常宿主细胞也会被迫自尽，成为病毒诡计的牺牲品。
此计的关键在于DNA肿瘤病毒激活休眠细胞所采用的机制。 最有趣的策略之一是人乳头状瘤病毒（HPV） 想出来的。90％以上的宫颈癌细胞中都有HPV出现。HPV感染和宫颈癌发病的紧密联系不仅仅是巧合。长久以来，宫颈癌流行病学一直认为该类癌症属于传染病的范畴：女性的性伙伴人数越多，宫颈癌的发病率就越高。无庸置疑，HPV感染是致癌的直接原因。
HPV一共有几十种，其中一部分只会导致普通的皮疣。有几种HPV在宫颈上皮细胞层生长良好。 宫颈上皮组织在遭受几十年HPV慢性感染之后，偶尔也会出现宫颈癌。 然而，绝大多数感染HPV的妇女并不会患上癌症。尽管多数宫颈癌的发病都有HPV参与其中，可是仅有HPV是显然不够的。除了一开始的病毒感染之外，在宫颈上皮细胞显著癌变之前，它们还必须经历其他一些低概率的事件。
HPV利用它的E7病毒癌基因诱使受感染的宫颈上皮细胞开始生长。 E7基因制造的某种蛋白质产物通过抑制关键的视网膜神经胶质瘤蛋白，直接干预宿主细胞的生长控制设施，使宿主细胞的关键制动设备失灵，不能关闭细胞周期钟，也不能停止生长。受感染的细胞解脱了束缚，进入积极生长状态，成为病毒生长的慷慨大方的东道主。
如前所述，细胞常常以凋亡来对付病毒感染。细胞视网膜神经胶质瘤蛋白的失活， 也会使细胞凋亡。这种反应通常迅速启动，剥夺了HPV赖以繁衍的独立宿主，威胁到HPV的生长程序。 因此，＊＊V制造了第二种蛋白质＊6，使宿主细胞的产53蛋白失灵，从而阻断凋亡反应。HPV通过将视网膜神经胶质瘤蛋白和P53肿瘤抑制蛋白统统失活，清除了前进道路上的两大绊脚石，从而得以在宿主细胞内肆意生长繁殖。
为加速自身的生长， 其他DNA肿瘤病毒也采用了同样的手段。有一种猴病毒，叫做SV40， 只制造一种称作T抗原的癌蛋白，T抗原能够把受感染的细胞中的P53和视网膜神经胶质瘤蛋白绑在一起，隔离起来。某些品系的人体腺病毒尤其有趣，因为它们能产生不同效果：在自然宿主物种——人类身上，它们会引起普通的上呼吸道感染， 在非自然宿主如仓鼠和大鼠身上，它们能引起肿瘤。与其他DNA肿瘤病毒一样， 这些腺病毒也制造癌蛋白，把视网膜神经胶质瘤蛋白和P53肿瘤抑制蛋白全部失活，帮受感染的宿生细胞解脱生长束缚，将它们变成病毒复制的绝佳环境。
对付宿主的凋亡， 腺病毒还有另外一手。它携带的另一种类似细胞BC2癌基因的癌基因，能够阻断凋亡反应。这一把确保宿主细胞不至于夭折，寿命长到足够病毒完成整个生长周期和复制周期以传宗接代。
也许因为腺病毒对于繁衍和杀灭受感染的人体细胞这一行非常拿手，腺病毒和人类的癌症没有相关性。可是在啮齿动物身上，腺病毒照常诱使受感染的细胞生长，开始一轮生长和复制。然而在这些非自然宿主细胞内，病毒接下去并不能顺利地完成病毒复制和杀灭细胞的回合。这些受感染的啮齿动物细胞被留下性命，和细胞中能有效刺激生长的病毒癌基因共存。这就是它们成为肿瘤细胞的原委
在西方， 只有一小部分癌症是由病毒感染引起的。 可是在过去20年中，研究DNA肿瘤病毒的生命周期， 尤其是SV40和腺病毒，为科学家们打开了一扇的窗户，从而得以研究细胞周期钟的内部活动，似乎所有人类的癌症都会损及细胞周期钟。
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第十五章 前路多艰：肿瘤的发育
在今天的美国，约有40％的人在一生中的某个时候会患上癌症，其中一半可以治愈，另一半则终将不治身亡。在20世纪90年代中期，仅在美国一地，每年就有50万条性命丧于癌症之手。从某种意义上说，这个数字高得骇人。人体在这种恶疾面前似乎太不堪一击了。但从另一个角度看，事情还没那么糟。三分之一的癌症死因可归咎于烟草制品尤其是香烟的消费。十分之一的死因是结肠直肠癌，主要由不良膳食结构尤其是大量摄入肉类和动物脂肪引起。只要遵循低脂肪、低肉类的膳食结构，远离烟草制品，美国人可以把他（她）因癌症丧生的风险降低一半，也就是说因癌症死亡的风险只有十分之一。一些流行病学家确信，只要严格遵守低脂、素食的膳食结构，包括大量食用新鲜蔬菜和水果，可以更多地降低风险。
对许多肿瘤生物学家而言，10％的癌症死亡风险似乎微不足道。这种乐观态度来源于下列统计数字：在人类70年甚至更长的一生中，人体会产生10个细胞，多如恒河沙数。这10个细胞将成长、分裂，历经各自的细胞周期。每一次分裂都可能是一场灾难；细胞周期的复杂性为灾难的萌生提供了太多的可能。
综合这些数字，可以导出一个非常有趣的见解：有10个人，他们每人的生活方式都高尚且健康、 无懈可击，他们一共会经历10‘’次细胞分裂，但只有1个人会丧生于癌症。每10次细胞分裂中只有1次致命的癌变。这个比例实在不坏。
通观全书，我们为这个令人欣慰的结果提供了很多种解释。在细胞意图形成肿瘤的道路上，关山阻隔，人体设置了数不清的障物。正是这些路障将这种致命的恶疾限制在极低的水平上。
细胞必须次第越过这些绊脚石，经过复杂的多步进程，才能顺利完成彻底的癌变。障碍有很多种。最突出的就是细胞的信号系统，它峻拒一切由于某个癌基因的激活或者某个肿瘤抑制基因的失活引起的混乱。
为什么一个细胞必须经过多步遗传改变才能脱离正常的生长模式，理由在于细胞信号系统的精妙复杂。系统经过精心的设计，以抗拒由于某个部件出现功能障碍时的失衡。因此，某个癌基因的激活或者某个肿瘤抑制基因的失活，对细胞的繁衍常常只有微弱的影响。
路远且长，险阻重重。即便癌基因胜利俘获了一个细胞，仍会触发细胞的凋亡自杀程序，使癌基因美梦落空。即使通过这样那样的策略躲过了凋亡，前面还有细胞老化和危象的威胁；只有当细胞通过危象，突破必死性障碍，它和它的后代才有机会形成致命的肿瘤。
可是到了这个时候，道路仍不平坦。许多研究人员相信免疫系统会筑起一道防线抵御肿瘤的发育。例如，有一群叫做自然杀伤细胞（NK）的白细胞，它们似乎专司识别和歼灭变异的细胞。尽管在培养皿中可以清楚地看到NK和癌细胞遭遇时的细胞杀灭现象，但是，NK战士在活体组织中能否抵御肿瘤还有待证实。NK细胞潜在的抗癌功用仍需进一步的研究。
阻挡癌变的障碍组合迫使演化中的癌前细胞经过多次遗传改变，每一次改变都是为了规避或者胜过这个或那个障碍。每一种突变，通常都会影响某个原癌基因或者肿瘤抑制基因，都是一个罕有的事件。由于癌症需要集众多事件的合力，而在人类平均寿命周期内，这些事件不太可能全部发生，所以癌魔通常难以横行无忌。渴望鲜血
即使这一小撮肿瘤细胞过关斩将、一路顺风，可是还有其他困难挡道。与所有的人体细胞一样，形成早期肿瘤的细胞也需要来源充足的养分和氧气。同时，它们还必须不断地清除二氧化碳和代谢废物。
只要肿瘤细胞群仍处在较小的规模——直径小于1毫米——它就可以靠扩散来解决给养和排泄这两个后勤问题。癌细胞或者它的正常细胞邻居释放的分子都能够很容易地扩散出这点短距离。 可是，一旦细胞簇长到直径有1毫米大小，分子扩散就遇到了困难。现在扩散已不再能给细胞提供充足的养分和氧气了，也不能迅速清除废物。不久，细胞簇中充斥着排泄物，细胞们饥肠辘辘，内外交困。如前所述，这些缺氧细胞常常死于P53引发的凋亡。
窒息和代谢中毒引起的细胞死亡率接近细胞的再生速度。细胞繁殖的收益被自然减员所抵消，所以肿瘤细胞簇的体积保持不变。肿瘤细胞群落也许会几年甚至几十年地处于停滞状态。
分裂而后或饿毙或窒息身亡，肿瘤细胞群必须突破这种无效周期才能具有致命的威胁性。要胜利闯关，细胞队员必须有高度创意：它们必须发明一条获取养料、排泄废物的更好的路子。
答案是发展自己的血液循环系统。当这一伙肿瘤细胞饿得奄奄一息时，它的正常细胞邻居们却享用着充足的养料的氧气供应，因为后者和体循环系统有着密切的联系。与肿瘤细胞群不同，正常组织内密布着毛细血管网。这样密集的毛细血管使得组织内的每个细胞都能直接通达临近的一条毛细血管。这些微型通道，尽管宽只够一列红细胞鱼贯通过，却能为全身所有的积极代谢组织提供给养、排除废物。
毛细血管也是由细胞组成的。这种上皮细胞精于柔体杂技，能够平放身体而后曲成管状。这些管状细胞首尾相连组成毛细血管。正常组织中的细胞释放出专门的生长因子，刺激上皮细胞敬业乐群，确保毛细血管的完好。如果某些细胞处在缺氧状态，它们会释放出血管内皮生长因子（VEGF），促使内皮细胞增殖形成新的毛细血管。如果没有这种刺激，上皮细胞不会不辞辛劳地在组织内部的间隙形成密如蛛网的血管网。
要超越1毫米直径界限， 癌细胞群必须想出办法来增加内部的毛细血管。波斯顿外科医生朱达·福尔克曼（Judah Folkman） 花了20年的时间才搞清楚癌细胞的计谋。癌细胞簇中的一些成员，模仿周围的正常细胞，学会了分泌生长因子、从附近组织中吸引内皮细胞、促使这些内皮细胞增殖的本领。毛细血管伸入癌细胞群内部，最后，肿瘤细胞簇可以直接获取富含养分和氧气的血液。现在，细胞群可以迅速挺进了。它们多年的增殖夙愿，饱经挫折，终于如愿以偿了。癌细胞的数量呈现突破性增长的势头。
因为癌细胞释放的生长因子刺激血管的形成，即构建血流通道，它们常被称为“血管形成因子”。这些因子包括VEGF和bFGF（碱性成纤维生长因子）。肿瘤细胞群的终极胜利同它刺激血管生长的能力有着密切联系。只要细胞簇的成员开始释放大量的血管生长因子，几个月之后，它们的后代细胞就能形成密布毛细血管的肿瘤；这些肿瘤能够迅速生长、广泛扩张。如果肿瘤不具备发达的毛细血管网，它的进展就会缓慢得多，通常患者的预后也比较好。有些内科医生也确实是依据肿瘤样本中有无密集的毛细血管网来判断肿瘤的发育阶段，预测它们的未来趋势。
肿瘤细胞究竟如何获得这种生成内部血管的能力，仍然令人大惑不解。估计是细胞中发生了某些基因突变，使得血管形成因子喷薄而出，再由这些因子为肿瘤的长期扩张铺平道路。星火燎原
在直径1厘米的瘤块中包含的细胞数量可以达10亿之多。 猛一看，这个数字真是太大了。 但是，比起人体细胞的总数，这个数字则相形见拙—一后者是前者的1万倍。大多数致人死命的肿瘤要比它大得多。
癌症死者当中，只有不到10％的人死于在原发地茁壮成长的肿瘤。大多数情况下，是由转移灶充当杀手的角色，即那些离开原发灶、在人体别的地方安营扎寨的癌细胞远征军。正是这些新移民，确切地说是由它们播种的新肿瘤，常常致人死命。
产生癌细胞远征的转移过程极其复杂。首先，肿瘤原发灶中的细胞必须突破其生长的障碍物。这些路障在肿瘤中最为明显，构成肿瘤块最大的部分。癌症源自上皮细胞，上皮细胞构成许多内脏的腔道内壁和皮肤的外层。上皮细胞层下有一层蛋白质结构网，即分隔上皮和结缔组织、血液循环的“基膜”。基膜是试图离开肿瘤母体的癌细胞遇到的第一道路障。
在通常情况下，细胞难以穿透完好无损的基膜，任何试图透过基膜的进攻只能在基膜破损时发起。肿瘤细胞释放出一些酶，劈开构成基膜网的蛋白质。一旦基膜网瓦解，肿瘤细胞就能通达皮下组织。此处，它们也许还要通过瓦解细胞才能侵入和破坏前进道路上的障碍物。
癌细胞的侵略依赖于它释放蛋白酶的能力，蛋白酶专门把蛋白链劈成小段。与形成血管一样，分泌蛋白酶也是肿瘤细胞在肿瘤发育多步进程的后期学会的招术。正常细胞形成和修复正常组织时，在复杂的建设组织的过程中，需要用到蛋白酶。正如我们推测的，这些蛋白酶的释放和使用受到严密控制。扩张的肿瘤细胞颠覆了控制权，然后滥用蛋白酶；它们不是审慎地斟酌用量，而是让蛋白酶在周围环境中泛滥成灾。
通过病理学实验，很容易发现肿瘤组织中蛋白酶含量的升高。只要外科医生给病理学实验人员一小片肿瘤组织，他们就能预测肿瘤的发展趋势，这是他们的看家本领。与出现密集的毛细血管网一样，肿瘤样本中高浓度的蛋白酶对患者而言，不是个好兆头。它们意味着肿瘤细胞经过摸爬滚打，已经掌握了破坏邻近组织的窍门，而且因此可能会蔓延到更远、范围更大的地区。
在最初穿透基膜的小步侵略时，肿瘤块只有微小的扩张；在上皮肿瘤的病例中，局部肿瘤块称作原位肿瘤（Carcinoma in situ） 。但是，侵略细胞却因此和通往远方的高速公路网建立了密切联系。有些肿瘤细胞以血管作为移民路径；另一些则选择了淋巴管。在这两种情况下，单个细胞或一小簇细胞会脱离肿瘤母体，沿管道漂流，在远处的某个地方上岸。
这些冒险者面临的几乎都是灭顶之灾。它们必须活着渡过循环系统的惊涛骇浪。它们必须攀上淋巴管或者血管的峭壁陡崖，掘穿管道的保护层，进入底层组织。在进入之后，这些细胞先锋队员还必须设法在受到各方排异的环境中茁壮成长。
结肠癌的迁徙细胞常常在肝脏落户。乳腺癌细胞在骨骼处找到了机会。肺癌细胞有可能转移到脑部。每到一个新环境，这些细胞移民都面临着严峻的挑战，它们将遭遇生长因子和身体结构不友好的对待。
当此时，即在肿瘤发育的后期，肿瘤细胞的基因组已经变得极为浮躁不稳。这种不稳定性导致肿瘤细胞群在总体上巨大的遗传多变性。不断产生新的突变基因组合，并且不断接受考验。正如达尔文的进化理论，少数恰好拥有特别有利的基因的细胞，将赢得战争。在肿瘤发育的后期，能够带来侵略能力或者转移能力的突变基因极为抢手。
只有少数肿瘤细胞通过随机突变获得了这些基因。绝大多数细胞移民经不住漫漫远征途中的风霜雨雪和新居的恶劣环境，因此它们的殖民企图只好以自取灭亡告终。此时，肿瘤母体已得到极大发展，足以不断派遣大量的侦察队员执行这种任务。珠积寸累，水滴石穿，只要不断努力，几乎无望的使命终将得以完成。因此，在远方的某个地点，终将建立起一些新的殖民地，并不断壮大。迟早，这些转移灶要开始危及它们扎根的宿主组织的功能。只有到了这个时候，死亡的阴影才会笼罩在癌症患者的头上。
对所有这些步骤的原理，我们所知不多。当转移细胞在淋巴管或血管中流动时，它们的表面有某种受体分子使它能够攀附在血管壁上。这些锚受体有很多种。不同的锚链使转移细胞能与不同的分子环境相结合。锚受体的多样性和复杂性妨碍了我们搞清楚它们的运作机理。
我们对转移灶仍然只有一鳞半爪的认识。指引大多数癌细胞迁徙的原理，与指引黑脉金斑蝶的一样，都神秘莫测。对于癌症研究人员而言，转移灶的发展进程还是未知的领域，很大程度上是一片未经开发的处女地。
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第十六章 否极泰来：运用癌症起源的知识，发展新疗法
始于20年前的科学革命一直持续到今天。我们已经知道了许多能够引起癌症的无形的力量。既然我们理解了很多种癌症的起因，我们应当可以阻止疾病的发生，即便发生了癌症，我们也应能够对付并治愈癌症。我们已经祭起了遗传学和分子生物学的武器来对付这种最复杂的人类疾病。尽管癌症之谜仍有不少疑团，但是一个完满的答案已经凸显出它的轮廓。现代分子生物学的研究方法再一次得到确认：将复杂的问题化整为零，使它变成简明可解的各个部分，然后导出清晰的、颠扑不破的真理。仅仅是短短的20年时间，癌症起源问题不再是众说纷坛、莫衷一是，今天，对人类癌症背后的神秘力量，研究者们不仅可以作出细致入微的描述，而且已经被公众广泛接受。
这次革命的主要结论是：癌症是一种因基因受损导致的疾病。现在，我们已经了解了许多涉案基因——癌基因和肿瘤抑制基因的特性。它们在细胞中活动，操纵着细胞的行为；细胞以形成肿瘤来回应。无疑，还有很多与癌症有关的基因尚需借助基因克隆技术来识别和分离。许多基因影响细胞行为的途径仍有待揭示。
我们知道诱发癌症的因素直接或间接地促进基因突变。我们知道人体肿瘤的形成需要一系列的突变，每一次突变扰乱的都是一种不同的细胞生长控制基因。我们还知道，包括维护和修复缺陷在内的损害细胞基因组的完整性的过程，有力地影响着癌症的发病率。
发现不同的生长控制基因，促使我们探索每个人体细胞内部的复杂的决策系统。100多年来， 生物学家记载了细胞形形色色的行为。细胞的所作所为似乎有自己的逻辑，操纵在隐藏于细胞深处的亚微观生命力量手中。我们现在用关键的信号处理蛋白来理解细胞的逻辑，正是这些蛋白决定了细胞对大量刺激物的反应；它们组合成一个精密的信号处理系统，每个星期里，我们对这个系统的线路图都有新的认识。它的规划——它的互联关系和组成部件的活动——决定着细胞的一举一动。
对于致力于理解癌症的人们，有关信号处理系统的认识将会为他们提供终极答案。在任何一个细胞的隐秘角落，除此以外没有更深入、更精妙的机制了。答案都在这里，或者将很快在这里露面。而20年前，我们还对此一无所知。
这方面的研究使我们发现了人体细胞的心脏和主宰——细胞周期钟。作为细胞命运的主宰，它作出生长或分化的决策。尽管对细胞周期钟的探索还处在起步阶段，但我们已知，在绝大多数乃至所有类型的人体肿瘤中，细胞周期钟都会遭到损害。在这个领域，我们也已经描绘出清晰的轮廓，但是还有许多关键的细节需要充实。
家族性癌症综合征在受孕的一刻即已注定，散发性癌症则是个人一生中随机发生的遗传意外的结果。在我们过去10年间发现的基因中，其中很多基因为我们在这两类癌症间架起了桥梁。这两类癌症并非如常人想象的泾渭分明，而是一组共同基因受损的表现，差别只在卵子受精前与后的损害发生时间的不同。防患于未然
本书中讲述的大量信息对于癌症死亡率将有什么明显影响呢？道理很简单，要治愈某种疾病，最常从弄清病因着手。因此，我们最近获得关于基因和蛋白质的知识，将引领我们征服癌魔。可是，癌症最根本的起因实际并非深埋于个体细胞内部，而是远在环境、在我们摄取的食物、吸入的香烟之中。在显著降低癌症发病率之前，我们必须强调，这些才是癌症的祸根所在。基因和蛋白质不过是为虎作伥仅此而已。
过去200年中， 人类其他主要疾病的防治为我们树立了鲜明的例子：降低死亡率，要依靠个人卫生、营养条件的改善，要获取干净的水源，开展防疫运动。扩展开来，癌症死亡率的大幅度降低，同样要依靠预防，而非一味寻找新的治疗方法。
降低癌症死亡率，主要依靠识别和消除癌症的不同病因——尤其是膳食结构和生活方式的某些方面。这其中许多属于流行病学家的职责范围。我们也的确从流行病学家那里获益匪浅。他们确立了问题的框架，明确了范围、广度和深度。他们还使我们省悟风靡某些小圈子的两大观点：癌症流行病在工业化的西方泛滥成灾，而绝大多数病例可以追溯到空气和食物中的化学污染。
除开乳腺癌以及与烟草有关的癌症以外，在过去半个世纪中，尽管环境污染在显著加剧，绝大多数癌症的发病率仍保持平稳。至多只有百分之见的癌症能够归咎于人为的环境因素。 1930年，美国年度癌症死亡率为每10万人中有143人。到1990年， 这个比率上升到每10万人中有190个。人口年龄分布的变化，以及我们反复提到的癌症发病具有很强的年龄依赖性这一事实，上述数字已把这两点考虑在内。
癌症死亡率的这种年龄校正的增长，几乎都直接源自烟草消费。到20世纪90年代， 男性肺癌死亡率长达一个世纪的增长势头呈现逆向发展。 除开肺癌部分，在1950年到1990年间，经年龄校正的癌症死亡率总体上下降了14％。
乳腺癌的死亡率有小幅增长——在1960年至1990年间上升。了约10％。该病发病率的增长势头要猛烈得多，但是，主要通过外科手术，大部分乳腺癌病例可以治愈。乳腺癌的病因众说纷纭，有一种观点很快赢得了充分的证据。它把乳腺癌发病率的增长主要归咎于现代的营养和生殖习惯，两者相结合导致女性在一生中经历的月经周期数不断增长。还有一个因素则使人困惑，即早育有护作用，早育似乎使乳腺组织能够抗拒此后可能发生的癌症。过迟生育则会导致乳腺癌发病率的攀升。
大约半数癌症和饮食有密切关联，可是绝大多数食物链中的致癌成分难以确定。西方的膳食结构导致其结肠癌的发病率比非洲中部某些地方高上10～20倍。一个可能的原因是，西方人饮食中肉类和脂肪的比例很高。烹调方式对癌症发病率也有明显影响；当肉类尤其是红色肉类被高温加热时会产生强力致癌物。亚洲亦受到与膳食结构相关的癌症高发率的困扰。日本人的饮食习惯致使其民众胃癌发病率比美国人高出6倍。晒制、发酵、烟熏食品很有可能也是癌症的病因。
植物性食品是一把双刃剑，因其既有致癌成分，又有抗癌成分。蔬菜提供的维生素如维生素A、 C、E，能够中和某些重要的致癌物质，如正常细胞代谢产生的氧化剂和自由基。另一方面，有一些植物成分与癌症发生呈正相关。为了防止昆虫天敌的骚扰，植物发展出精密的化学防御系统。其中就有埃姆斯测试中记录在案的有效诱变成分。埃姆斯也举了一个例子，即某个芹菜新品系在生长过程中所需的合成杀虫剂比其他品系要少；抗虫害能力的上升与该种芹菜体内的某种强力诱变剂比常规上涨了10倍有关。
与其他所有植物一样，芹菜体内含有几十种致癌和抗癌成分。可是芹菜只不过是经常出现在餐桌上的几十种植物中的一种，每一种植物都为我们的饮食提供自己的或简单或复杂的有机成分。在这些天然成分的混合物与它们对人体代谢的影响之间，有着错综复杂的相关性。要确定哪些普通天然食物使我们体魄强健、安享天年，哪些则会损身折寿，还需要花上几十年时间研究。
尽管山重水复，但还是有一些结论已经崭露头角。如前所述，现代癌症当中，几乎有一半能够通过避免吸烟、高脂肪、高肉类饮食来预防。可是剩下的那一半呢？无疑，未来的几代人仍不能摆脱癌症的魔影，即使是那些生活方式最无可指摘的人也在劫难逃。我们该如何对付这些似乎防不胜防的肿瘤呢？利用基因和蛋白质对付癌症
即使我们—一确定了所有的外部致癌因素，人类也永不可能完全遵照流行病学家的建议。而且，更重要的是人体的极端复杂性表明了癌症的不可避免。所有复杂的机械或迟或早都将崩溃。只要有足够的时间，没有人可以逃出癌症的手心。此刻，只有新发现的基因和蛋白质可以力挽狂澜、救人于危难之中。它们使人类可以对付如影随形的癌症。
癌症的早期发现愈来愈显出重要性。早期发现和切除肿瘤块可以治愈癌症。但是早期发现面临两大困难。首先，在癌细胞群还很小的时候，我们就必须找到它。如前所述，直径1厘米的肿瘤不到人体的001％。当前几乎很少有哪种生化方式可以灵敏到这种程度，侦知这样微小的物质结构。
其次，癌细胞，尤其使肿瘤发育初期阶段的癌细胞，在几乎所有方面都和正常细胞惟妙惟肖。要找出癌细胞的不同之处，任务繁重，令人气馁。几乎所有曾被称作“肿瘤独有”的蛋白质，后来在人体的某个正常组织中也有发现。
尽管困难重重，但是发现肿瘤的途径中，最有吸引力的还是识别癌细胞独有的基因和蛋白质。突变癌基因、肿瘤抑制基因和它们的蛋白质产物跃入人们的眼帘。约有四分之一的人体肿瘤中出现突变的ras癌基因。它拥有正常细胞所没有的DNA序列，而且使得ras蛋白质产物具有独一无二的非自然结构。
有鉴于此， 一些研究者试图在结肠中寻找带有突变的ras癌基因的细胞。由于肿瘤细胞和正常细胞一样都会不断地大量脱落，进入排泄物，这项工作被大大简化了。 约翰·霍普金斯大学的戴维·西德兰斯基（David Sidransky）凭借一项超灵敏的DNA分析技术，在粪样里发现了突变的ras基因。尽管这项技术仍须改进，高敏感度，但是它带来的长期前景已经相当明朗：它能使人们发现在其癌变过程中的结肠肿瘤，这时还来得及通过手术治疗。
最终，包括膀胱，子宫和肺在内的其他中空器官处的肿瘤或许也能应用这种方法。上述每一种器官中，细胞都会脱落到器官腔内。在尿液中可以发现脱落的膀胱细胞，在支气管上部粘液中可以发现脱落的肺细胞。与结肠部位一样，对脱落细胞进行分析提供了癌症早期发现的可能，增加了痊愈的机会。
在人类癌症的发病中，家族性肿瘤占有显著的席位。一些研究者估计，约有10％的人类癌症源自遗传基因。能否预测癌症的先天易患性，也是早期发现的一个非常有价值的方向。
在结肠癌中， 家族性肉瘤和HNPCC综合征合计占到所有病例的10％以上。乳腺癌中也有同样比例与BRCAI、BRCAZ两种等位基因的遗传突变相关。在未来的10年，人们将发现，几乎每一种普通癌症中都有一部分是由特定基因，通常是肿瘤抑制基因的遗传突变引起的。
在少量组织样本中发现突变基因的技术正在突飞猛进。很快，只要几滴血液，就能发现是否具有引起对某种癌症易患性的遗传突变基因。针对那些某类癌症异常高发的家族，同样的分析将用于产前诊断。这些测试将能够区分家族中的高危人群和那些侥幸逃脱厄运的成员。被发现处于危险之中的家族成员有必要接受终身监护。在包括家族性肉瘤和乳腺癌在内的生死攸关的病例中，患者也许能痛下决心，在恶性肿瘤露面之前即把靶器官切除。
但即便是这些有效的遗传技术，它们提供的保护仍是不完整的。对癌症的先天易患性进行彻底的全民普查，无论在经济上还是统计上都缺少可行性。即使采用最先进的筛查技术，绝大多数的小型散发性肿瘤还是会成为漏网之鱼。因此，我们还是会不断碰到许多只能在体形硕大、症状明显时才能发现的肿瘤。所以，就目前而言，抗癌疗法的能力和局限性成为生与死的分界线。过去10年中，很多类型的肿瘤患者，其长期存活率没有多大起色。只有发明出一种全新的治疗方法，才能有进一步改善。
在这个领域，本书述及的基础分子研究将为我们带来丰厚的回报，尽管这些回报的到来还须假以时日。在弄清癌细胞传导缺陷的过程中，研究者发现很多基因和蛋白质可以成为新一代抗癌药物的很有魅力的攻击目标。
新一轮药物研制的浪潮已经扑面而来。制药公司正在研究中的某些成分，在阻断细胞产生功能完善的ras蛋白质方面显示出巨大的活力。 最让人惊讶的是这些药物的特性，它们对肿瘤细胞的生长有极大的影响，但对正常细胞只有相对很小的冲击，尽管我们知道正常细胞的生长和存活离不开ras蛋白的正常形式。
研究者证实单克隆抗体也有效果。小鼠身上制造的这些抗体能够与特定的人体蛋白质紧密结合，对其他所有蛋白质则无动于衷。它们是一贯正确的定位工具。在乳腺癌细胞的表面，受体EGF和erb BZ／neu蛋白质异常密集，研究者已经制造出一些专门与这些受体蛋白质产生反应的抗体。
可以从两方面应用这些抗体。首先，它们可以与放射性微粒相结合。把抗体注人患者体内，它们能够找到表面密布某种该类受体的细胞，使辐射集中在肿瘤区域。采用计算机成像设备可以扫描到这种辐射， 使得像CAT扫描仪这样的常规成像技术无法显示的肿瘤原形毕露。 其次， 可以把毒素和抗体结合运用。这样抗体就成了“激光制导炸弹”，能够引导毒素袭击肿瘤靶细胞。
该理论虽说令人神往，但是，由于在正常细胞的表面也分布有这种受体靶蛋白，尽管数量较小，单克隆抗体的这两种应用方式趋于复杂化。因此，恰好具有抗体的某些受体靶分子的正常细胞，也难逃毒素抗体的轰炸。采用辐射定位，抗体也许能成功地勾勒出肿瘤的轮廓，但是，正常细胞拥有的靶抗原还是会干扰成像，使手术医生给肿瘤定位的努力付诸东流。
癌症化疗的最大的革命，来自对凋亡的重要性的最新认识。许多化疗药物成功诱使肿瘤细胞开始编程性死亡。 由于P53蛋白使许多细胞产生对促凋亡药物的易感性， 未来的肿瘤学家可以在查明p53基因在肿瘤中的遗传地位之后，再制定某种化疗方法。各自在肿瘤形成中的作用。然而绝大多数肿瘤是基因群体联手作用的结果，而非基因单枪匹马所为。将来，研究者可以运用新的数学方法搞清多基因癌症的起源， 即基因群联手促使癌症形成的过程。只要10～u年的时间，我们就可以比较准确地预测个人罹患
大多数肿瘤中缺少功能正常的p53， 因此肿瘤细胞对目前应用的化疗缺乏敏感度。为了发现新的抗癌方法，研究者必须重视这些肿瘤，也许他们能够发展出某种方法， 使得肿瘤细胞中即便不存在功能正常的p53蛋白质，也能被诱发凋亡。这就使我们不能不重视控制凋亡反应的细胞系统。 bC八2原癌基因只是12种或更多种调控凋亡反应的基因之中的一种。很多基因具体扮演的角色——启动子抑或凋亡桔抗剂——一还有待进一步研究。一旦我们搞清了系统的逻辑，我们就能找出新的促使包括癌细胞在内的细胞自杀的方法。我们对研制出全新的抗癌方法很有信心。日新月异
到下一个世纪的第二个10年结束时，细胞信号系统的细枝末节都将会大白于天下。在细胞接收和处理影响生长和分化的信号系统中，每一个信号转导蛋白都将各得其所。
到那时，将有一批才华横溢的新人承担起癌症研究的重任。擅长于分析复杂的多元系统的数学家将向生物学家解释细胞内部的微型电脑的实际运作情况，他们将告诉我们细胞的工作思路以及它在肿瘤演进途中叛变的过程。
直到最近，寻找控制细胞生命的基因和蛋白质仍然依赖于解决那些令人望而生畏的实验问题的临时办法，然后再由别无选择的生物学家拼拼凑凑。尽管偶然的发现一再地为巨大的谜团澄清了某些片段，但是，持久稳定的进展还是无影无踪。因此绝大多数研究人员如堕烟海，都在漫无目的地搜寻。循着令人心动的蛛丝马迹，但披尽黄沙仍未有真金。只有当数以百计的独立研究组各自取得了一些零碎的进展之后，综合起来才能产生显著的进展。凭借无数研究人员的共同努力，我们才获得了丰富的信息。
很快，这一切都将发生翻天覆地的变化。在未来的日子里，我们将以更系统的方法理解细胞聚合的方式。人类基因组工程，即在世界范围内对人体细胞拥有的全部基因进行合作筛查的一个项目，将会推动研究工作的进步。我们很快就可以知道人类基因组究竟拥有8万个基因还是10万个基因了。 基因碱基序列将给基因在细胞生命中扮演的角色提供大量线索。
直到最近，寻找肿瘤抑制基因，包括那些引起对癌症先天易患性的基因，仍被视为畏途，费时费力，苦不堪言。采用的技术不仅不精密，而且要耗费大量人工。要找到关键的基因几乎是大海捞针。只要我们详尽了解了人类基因组，肿瘤抑制基因的队伍会迅速壮大。只须10年时间，我们就能识别几乎全部的肿瘤抑制基因，并且搞清它们各自在绝大多数癌肿中的作用。
我们还将运用其他技术。所有的人都携带着影响机体对不同癌症易患性的基因。绝大多数病例中，是这些基因在微妙地影响着人体对强力致癌物的解毒功能、人体DNA秩序的效率以及人体能否有效杀死癌变途中的叛逆细胞。 由于人类是一个遗传上异彩纷呈的物种，每一个人拥有的基因组都是不同的。因此，任何一种癌症的出现，都是一大群不同基因交互作用以及随机事件共同影响的结果。
当前，癌症遗传学家正致力于弄清单个基因的角色以及它们各自在肿瘤形成中的作用。然而绝大多数肿瘤是基因群体联手作用的结果，而非基因单枪匹马所为。将来，研究者可以运用新的数学方法搞清多基因癌症的起源，即基因群联手促使癌症形成的过程。只要10～15年的时间，我们就可以比较准确地预测个人罹患各种多基因癌症的危险度。 由于数据处理和DNA序列分析自动化方面的巨大进步，这些预测工作将又快又便宜。
基因定位人员展示的基因长卷并非万应灵丹一览无遗。 目前， 识别蛋白质的DNA序列还不能预测大多数蛋白质的三维结构。 这个问题在新世纪的第一个10年内肯定能得到解决。随之而来的是，我们无须直接对蛋白质进行生化分析，就能预言很多蛋白质参与癌症进程的运作方式。
尽管信息处理和分析发生了巨变，但生化学家和遗传学家手头的工作仍处于中心地位。他们要理清细胞内部不同蛋白质之间的联络方式。技术再次创造了奇迹。已经部分应用的基因克隆技术是一种有用工具，它将向我们揭示伴侣蛋白在细胞内部质液中的交互作用，以及这种交互作用是如何形成巨大的通讯网络，使细胞决定生长、分化还是死亡。
最后，制造新的抗癌药物的方法将彻底改观。直到最近，人们仍然在由无数不同的化学成分组成的大药库中筛选极少数具有有效抗癌功用的品种。这些搜索耗费的人力物力难以估量，而且它们缺乏有关癌症形成的分子机制知识的指引。
药物的研制工作将在两方面彻底改观。筛查工作将日益交托给自动控制装置——这个潮流已经开始。研制的新药将以癌细胞内部独有的蛋白质作为攻击目标，不会殃及无辜。这些蛋白质的结构将指引药剂师们设计出专门捣毁其功能的药物。击垮关键的致癌蛋白质，将不再是碰运气的事。
新的“合理化药物设计”将迅速导向有效的抑制剂。随着我们对正常细胞和癌细胞代谢认识的深入，我们就有可能设计出具有高度选择能力的药物，它们只袭击癌细胞，对正常组织细胞则相对无害。癌症治疗中的极为难受的副作用将得到缓解，甚至得以根除。
取得这些成就的人们，将会把20世纪最后25年内的这些发现当做陈年遗迹。但此刻，我们完全可以以别样的眼光看待这一切。我们可以骄傲，因为我们经历过奠基的岁月。是我们劈开巨大的混沌，打开新知的大门。我们走过的是激动人心的年代。
